Գրակ. գործունեությանը զուգնթաց վաղ երիտասարդական տարիներից զբաղվել է նաև քաղաքական գործունեությամբ: 1895-ին վերադառնալով Լայպցիգից՝ ընդգրկվել է նորաստեղծ ՀՀԴ կուսակցության Ալեքսանդրապոլի կոմիտեի մեջ, մասնակցել Ալեքսանդրապոլից Արեւմտյան Հայաստան ուղարկվող զինյալ խմբերի ստեղծմանը, զենք և դրամական միջոցների հայթհայթման գործին: 1896-ին ձերբակալվել է և մեկ տարի արգելափակվել Երևանի բերդում:
Բանտից դուր գալուց հետո տպագրել է "Երգեր և վերքեր» բանաստեղծությունների իր առաջին գիրքը (1897), սակայն շուտով կրկին ձեռբակալվել է և, որպես ցարական միապետության դեմ պայքարող "Ընդհատակյա հեղափոխական կազմակերպոււթյունների» անդամ, աքսորվել Օդեսա: 1897-ին մեկնել է արտասահման, Ցյուրիխի համալսարանում ունկդրել գրականության և փիլիսոփայության պատմություն: 1902-ին վերադարձել է հայրենիք, ապա հաստատվել Թիֆլիսում: 1899-1906-ին ստեղծել է «Հայդուկի երգեր» բանաստեղծությունների շարքը, որը դարձավ հայ ֆիդայական պայքարի անդրանիկ արտահայտությունը հայ դասական պոեզիայի մեջ: 1908-ի դեկտեմբերին, ի թիվս 158 հայ առաջադեմ մտավորականների, Իսահակյանը ձերբակալվել է «դաշնակցության գործով» և կես տարի Թիֆլիսի Մետեխի բանտում մնալուց հետո (ինչպես և Հ. Թումանյանը), խոշոր գրավականով ազատվել կալանքից: Կովկասում մնալը այլևս անհնար էր, և 1911-ին Իսահակյանը տարագվել է:
Բնավ չհավատալով երիտթուրքերի խոստումներին Արեւմտյան Հայաստանի ինքնավարության վերաբերյալ և ենթադրելով, որ Հայաստանին սպառնացող պանթուրքական վտանգը կարող է կանխել Թուրքիայի հովանավոր կայզերական Գերմանիան, Իսահակյանը մեկնել է Բեռլին և մի շարք գերմանական մտավորականների հետ մասնակցել Գերմանա-հայկական ընկերության ստեղծմանը՝ միաժամանակ խմբագրելով ընկերության «Մեսրոբ» պարբերական հանդեսը: Սկսված առաջին համաշխարհային պատերազմը և Մեծ եղեռնը հաստատեցին Իսահակյանի ամենամռայլ կանխատեսումները երիտթուրքերի հայաջինջ քաղաքականության վերաբերյալ: Պատերազմից և եղեռնից հետո Իսահակյանը արտացոլել է հայ ժողովրդի ողբերգական ճակատագիրն ու նրա հերոսական ազատամարտը: Բանաստեղծը ձեռամուխ է եղել հայերի ցեղասպանության մեղադրականի՝ «Սպիտակ գրքի» ստեղծմանը, որի մի զգալի հատվածը տեղ է գտել 1915-22-ի «Հիշատակարան» գրառումներով: Այդ ժամանակահատվածում Իսահակյանը հիմնականում հանդես է եկել հրապարակախոսական հոդվածներով, որոնց բովանդականությունը Հայկական հարցն էր, Հայաստանի վերամիավորման խնդիրը, հայկական պետականության վերականգնումը: Եղեռնի ծանր պատկերներով են հագեցած նրա «Ձյունն է եկել ծածկել հիմա...», «Հայաստանին», «Ահա նորեն գարուն եկավ» բանաստեղծությունները:
XIX դ. վերջի և XX դ. սկզբի հայ քաղաքական կյանքի, Հայկակական հարցի յուրահատուկ համայնապատկերը պիտի դառնար Իսահակյանի «Ուստա Կարոն» մեծածավալ վեպը, որը մշտապես ուղեկցեց գրողին ստեղծագործական կյանքում և, ավաղ, մնաց անավարտ: «Ուստա Կարոն» կավարտվի այն օրը, երբ լուծվի հայկական հարցը»,-ասել է Վարպետը: Իսահակյանը այդպես էլ չկարողացավ համակերպվել Հայաստանի մասնատման գաղափարին. «...մեռնեի Սևանը ցամաքած չտեսնեի, ապրեի Արարատը մերը տեսնեի...»,— սրտի խոր կսկիծով ու ցավով կրկնում էր նա և հավատում, որ կգա ժամանակը, երբ հայ ժողովուրդը դարձյալ իր հացը կվաստակի հարազատ եզերքում:
1926 Իսահակյանը այցելեց Խորհրդային Հայաստանը։ Այստեղ նա հրատարակեց նոր բանաստեղծությունների հավաքածու եւ մի շարք պատմվածքներ (օրինակ՝ «Համբերության չիբուխը» 1928)։ Վերադարձավ արտասահման 1930թ եւ ապրեց այնտեղ մինչ 1936թ՝ հանդես գալով որպես Խորհրդային Միության կողմնակից։ 1936 բանաստեղծը վերջնականապես վերադարձավ հայրենիք։
Ստացել է ԽՍՀՄ Պետական Մրցանակ 1946թ, 1946–57թթ Հայաստանի գրողների միության նախագահ է։
Մահացել է 1957թ հոկտեմբերի 17-ին՝ Երեւանում։